2019年，一篇名為《我在美國治肺癌》的日志在癌友圈火了起來。文中患者的詳盡記述不僅給許多“同病相憐”的國內外肺癌患者帶來了共鳴，更帶來了對患者參加的臨床試驗中所服用的那顆“救命藥丸”的巨大關注，盼望它能為“康復”帶來新希望。
這顆“救命藥丸”正是是美國Blueprint Medicines公司開發的一款精準靶向、在研口服藥物pralsetinib（此前名為“BLU-667”），專門針對致癌性RET（rearranged during transfection）重排的多種腫瘤。近日，這款備受矚目的在研藥物又傳來了多個好消息，它已經在美國正式完成上市滾動申請，有望獲批用于經含鉑化療的RET融合非小細胞肺癌患者的治療。此外，其治療RET突變的甲狀腺髓樣癌也獲得了令人振奮的臨床數據。據悉，這款藥物的臨床試驗正由國內的創新藥企基石藥業在中國開展，期待能造福更多國內患者。
罕見的RET基因融合突變，卻是多種癌癥的“元兇”
隨著全球基因檢測技術的不斷發展，大家對于疾病的“特性”有了新的認知。不同基因點變異，使同種癌癥有了“不同性”的特征。上文提到的RET基因突變，就是甲狀腺髓樣癌的主要致病驅動基因之一，也會出現在少部分非小細胞肺癌患者中。
甲狀腺髓樣癌是甲狀腺癌中較少見的類型，發病率約占甲狀腺癌的2%-4%1，其惡性程度較高，早期癥狀隱匿，很多患者確診時已經發生頸部淋巴結轉移，甚至已累及身體其它重要部位，即使經過多次手術仍無法徹底清除腫瘤細胞，晚期患者療效不佳，五年生存率僅有28% 1。值得注意的是，在甲狀腺髓樣癌患者中，約60%發現了RET基因突變，在晚期患者中的比例更高達90%2。多種臨床研究已證明，能否有效抑制RET對于甲狀腺髓樣癌患者至關重要，預示著精準治療在這類患者中將“大有可為”。
相比甲狀腺髓樣癌，肺癌中RET基因融合更為罕見，在所有晚期非小細胞肺癌患者中約占1%-2%3，生存時間較短，常見有腦轉移。在非吸煙的肺腺癌和鱗癌患者中都存在RET基因融合突變。另外，肺癌是我國發病率排名第一的惡性腫瘤，每年有70余萬新患者確診4，其中約85%為非小細胞肺癌5。因此，實際上我國攜帶RET基因融合的非小細胞肺癌患者人群廣泛，對更高效、精準新藥的需求更迫切。
從數據上看，雖然RET基因突變的患者在整體癌癥患者中占比很低，但這種患者疾病進展往往迅速，晚期患者預后不樂觀。因此，建議治療有甲狀腺髓樣癌家族史、肺癌家族史的人群提高警惕，定期進行預防性篩查，盡量做到“早診早治療“。同時，也建議無論確診為肺癌還是甲狀腺癌患者都需要進行分子診斷和基因檢測，以更好對患者進行基因分型，實施精準靶向治療。
抑制RET，“精準靶向治療”實現生存突破
近年來創新藥物、創新療法不斷問世，多種癌癥治療都有了突破，甚至使少數晚期患者可達到長期“帶瘤生存，帶瘤善存”。然而，對如RET這類罕見基因突變癌癥患者的治療，卻仍然沒有獲批的精準靶向藥物。
以甲狀腺髓樣癌為例，對于無法手術或復發晚期患者，目前主要采取放化療和靶向治療（即TKI抑制劑）6。但現有TKI抑制劑均為多靶點，不能實現 “精準打擊”，有效率約28%-45%7-8，副作用較大，容易產生耐藥等問題。因此，能否精準高效抑制RET突變，提高緩解率和疾病控制率對患者的生存預后至關重要。
值得慶幸的是，針對RET變異的靶向藥物研究已有了重大的突破，這類患者即將有擁有專屬的“救命藥”。
在近日，Blueprint Medicines 公司公布了一項針對pralsetinib的I/II期研究（ARROW）最新結果，數據顯示，在已接受過一線多靶點TKI抑制劑治療，療效可評估的RET突變甲狀腺髓樣癌患者中，pralsetinib表現出了令人振奮的抗腫瘤活性及持久的療效，客觀緩解率（ORR）達到60%，近98%患者腫瘤縮小，90%患者達到18個月緩解時間（中位緩解時間尚未達到）。在沒有前期治療的甲狀腺髓樣癌患者中，ORR高達74%，且所有患者腫瘤均有縮小。據悉，目前ARROW研究正在中國開展關于RET突變甲狀腺髓樣癌、非小細胞肺癌和其它晚期實體瘤的臨床試驗，并預計有望于今年在國內遞交pralsetinib上市申請。
曾經的不治之癥癌癥會隨著醫學科技的不斷進步，醫療治療手段的快速發展，以及精準靶向藥物等新一代治療方法的呈現，讓人類全面戰勝癌癥的那天不再遙不可及，為更多患者帶來生存的希望和曙光。
參考文獻：
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7. Wells SA, et al. J Clin Oncol. 2012; 30: 134-141
8. Elisei R, et al. J Clin Oncol. 2013; 31: 3639-3646
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